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Née à Chicago, elle déménage avec ses parents à l'âge de 2 ans. Elle vit son enfance à Londres jusqu'à l'adolescence et déménage de nouveau aux Etats-Unis dans le Michigan.
A l'âge de 14 ans, elle décide de se rebeller un peu en sortant avec un punk de 20 ans et elle chante parfois dans le chorale. Le lycée est la période durant laquelle elle va faire le plus de "bêtises". A cause de son accent britannique et de son comportement extravagant, elle subit les moqueries de la plupart de ses camarades. Elle se teint les cheveux de couleurs variées et elle a même porté une épingle à nourrice dans la joue !
Heureusement pour elle, c'est aussi au lycée qu'elle fera ses premiers pas d'actrice dans une troupe de théâtre. Elle décidera par la suite d'étudier l'art dramatique à l'université de Chicago et s'installera plus tard à New York. Elle commencera donc sa carrière en tant qu'actrice sur scène en reffusant obstinément de faire de la télévision.
Mais un jour, tout bascule quand la Fox lui propose un rôle principal dans une nouvelle série intitulée "X-Files". Elle devient alors la célèbrissime Dana Scully, agent du F.B.I. et partenaire du séduisant David Duchovny, qui, lui, joue le rôle de l'agent Fox Mulder.
Elle sera présente dans la série du début à la fin et deviendra tout comme David Duchovny, une actrice de renommée mondiale.
Elle épousera le directeur artistique de "X-Files", Clyde Klotz et donnera naissance à une petite fille qu'elle appelera Piper. Aujourd'hui, ils sont séparés et elle élève sa fille seule.
Un détail intéressant dans la vie de l'actrice est le fait que les scénaristes ont même adapté scripts et déroulement de l'histoire en fonction du fait qu'elle était enceinte à un moment donné, de sorte qu'elle ne fût pas remplacée.
En 1997, elle reçoit l'Emmy Award de la meilleure actrice de série télévisée.